АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ (АФС; антикардиолипиновый синдром; синдром Hughes — по имени английского ревмато­лога, впервые описавшего этот синдром в 1986 г.) — клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся развитием аутоиммунной реак­ции на фосфолипиды, присутствующие на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия сосудов, нервной ткани и приобретающие роль чужеродных антигенов. Включает венозные и (или) артериальные тромбозы, различ­ные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невына­шивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные неврологические, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нарушения.

Антитела к фосфолипидам (АФЛ) в сыворотке крови обнаруживают у здоровых людей в среднем 2-4% (в высоком титре — менее 0,2%). АФЛ в высоких титрах часто обнаруживают в сыворотке крови больных систем­ной красной волчанкой (до 70% случаев), реже — при ревматоидном артрите, системной склеродермии и других ревматических заболеваниях, а также у больных злокачественными опухолями, аутоиммунной тромбоци- топенической пурпурой, на фоне острых и хронических вирусных, бактери­альных, паразитарных инфекций, при ряде заболеваний ЦНС, приеме некоторых лекарственных препаратов, у лиц пожилого возраста. Продукция АФЛ ассоциируется с развитием АФС. Описаны случаи развития этого синдрома у лиц без признаков какого-либо иного заболевания; этот вариант АФС получил название первичного. Вторичный АФС развивается на фоне предшествовавшего или сосуществующего (чаще всего — аутоиммунного) заболевания. Первичный АФС может быть вариантом начала системной красной волчанки, и, наоборот, у некоторых больных с классической системной красной волчанкой в дебюте в дальнейшем на первый план выходят признаки АФС.

Этиология неизвестна. Обсуждается роль бактериальных и вирусных инфекций, имеются данные об иммуногенетической предрасположенности к гиперпродукции АФЛ.

Патогенез. АФЛ подавляют синтез антикоагулянтных (простациклин, антитромбин III, аднексин V и др.) и усиливают образование прокоагулянт- ных (тромбоксан, тканевой фактор, фактор активации тромбоцитов и др.) медиаторов, индуцируют активацию эндотелия и тромбоцитов, вызывают дегрануляцию нейтрофилов.

Симптомы, течение. Клинические проявления АФС обусловлены, в первую очередь, рецидивирующими сосудистыми тромбозами любых сосудов (от капилляров до крупных сосудов, включая аорту) и потому весьма разнообразны. Венозный тромбоз — наиболее частое его проявление. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, иногда — в печеночных, портальных, поверхностных венах и др. Характер­ны повторные эмболии из глубоких вен нижних конечностей в сосуды легких, иногда приводящие к развитию легочной гипертензии. АФС (чаще первичный, чем вторичный) — вторая по частоте причина синдрома Бадда — Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников с последующим развитием геморрагий и инфаркта обусловливает появление симптомов надпочечнико­вой недостаточности.

Артериальные тромбы при АФС чаще всего локализуются во внутримоз- говых артериях, приводя к развитию инсульта или транзиторных ишемичес­ких атак головного мозга, в том числе у лиц молодого возраста без предрасполагающих факторов. Описаны и другие неврологические проявле­ния АФС: мигренеподобные головные боли, судорожный синдром, хорея, поперечный миелит (следствие тромбоза сосудов спинного мозга, клинически проявляющееся болевым синдромом, парестезиями и слабостью в конечнос­тях) и др. Сочетание рецидивирующих тромбозов мозговых сосудов, сетчато­го ливедо и артериальной гипертензии получило название синдрома Снеддона.

Тромбоз сосудов плаценты лежит, по-видимому, в основе типичной для АФС акушерской патологии, включающей привычное невынашивание бере­менности (беременность может прерваться в любые сроки), внутриутробную гибель плода, задержку его развития, преждевременные роды, преэклампсию и др. Потеря плода может наступать в любые сроки беременности, но несколько чаще во II и III триместрах.

Поражение клапанов сердца варьирует от минимальных изменений (небольшое утолщение створок, выявляемое при эхокардиографии) до тяжелых пороков (стеноз или недостаточность митрального, реже аортально­го или трикуспидального клапанов). У некоторых больных быстро развива­ется тяжелое поражение клапанов с вегетациями, обусловленными тромбо­тическими наслоениями, в этих случаях дифференциальный диагноз при­ходится проводить с инфекционным эндокардитом. Описано формирование внутрисердечных тромбов, имитирующих миксому сердца. Нередкая локали­зация тромбоза — коронарные артерии, с развитием ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда в молодом возрасте.

Частое осложнение АФС — артериальная гипертензия, которая может быть обусловлена тромбозом почечных сосудов, инфарктами почек, тромбозом брюшного отдела аорты (псевдокоарктация) и интрагломерулярным тром­бозом почек. Редкое осложнение АФС — тромботическая легочная гипертен­зия, развивающаяся вследствие не только рецидивирующих венозных эмболий, но и местного тромбоза легочных сосудов. Поражение почек при АФС сопровождается внутриклубочковым микротромбозом с последующим развитием гломерулосклероза и почечной недостаточности.

К кожным проявлениям относят связанное с тромбозом мелких кожных сосудов сетчатое ливедо (сосудистую сеточку в виде синеватых пятен на голенях, бедрах, стопах, кистях, особенно заметную при охлаждении). Реже встречаются кожные язвы, псевдоваскулитные поражения (пурпура, ладон­ная и подошвенная эритема, пустулы, дигитальная гангрена). Могут разви­ваться некрозы дистальных участков конечностей, язвы нижних конечностей.

Типичным гематологическим нарушением является тромбоцитопения — снижение уровня тромбоцитов ниже 150 млн в 1 мкл. Геморрагические осложнения развиваются редко, как правило, вследствие сопутствующего дефекта специфических факторов свертывания крови, патологии почек или передозировки антикоагулянтов. Нередко наблюдается Кумбс-положитель- ная гемолитическая анемия, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии).

Лабораторная диагностика АФС основана на определении волчаноч­ного антикоагулянта (ВА) с помощью функциональных тестов и антител к кардиолипину (аКЛ) с помощью иммуноферментного метода (ИФМ).

Диагноз. Для диагностики АФС используют критерии, принятые в 1999 г. в японском городе Саппоро на очередной Международной кон­ференции по АФС. Диагноз считают достоверным при наличии, по крайней мере, одного клинического и одного лабораторного из нижеперечисленных критериев.

I. Клинические критерии

1.     Сосудистый тромбоз: один или более эпизодов артериального, ве­нозного тромбоза или тромбоза мелких сосудов, кровоснабжающих любой орган и ткань. За исключением тромбоза поверхностных вен, тромбоз должен быть подтвержден с помощью рентгеновской или допплерангиографии либо морфологически. При морфологическом подтверждении признаки тромбоза должны наблюдаться в отсутствие выраженной воспалительной инфильтра­ции сосудистой стенки.
2.   Акушерская патология: один или более случаев гибели морфологи­чески нормального плода до 10 мес. гестации; один или более эпизодов преждевременной гибели морфологически нормального плода до 34 нед гестации в связи с выраженной преэклампсией или эклампсией или тяжелой плацентарной недостаточностью; три и более эпизодов необъясни­мых последовательно развивающихся спонтанных абортов до 10 нед геста­ции при исключении анатомических и гормональных нарушений у матери и хромосомных нарушений как у матери, так и у отца.

II. Лабораторные критерии

1.   Антитела к кардиолипину IgG или IgM в сыворотке в средних или высоких титрах, по крайней мере, 2 раза в течение 6 нед, определенных с помощью стандартизованного иммуноферментного метода, позволяющего определять Р2-гликопротеинзависимые антитела.
2.   Волчаночный антикоагулянт, выявляемый в плазме, по крайней мере, 2 раза в течение 6 нед стандартизованным методом.

АФС должен быть заподозрен в случаях развития тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста, а также при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случае некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ).

Лечение АФС преследует 3 основные цели: подавление выработки АФЛ, механическое удаление АФЛ, профилактику рецидивов тромбозов. Первая задача решается преимущественно с помощью иммунодепрессивной терапии в связи с ее влиянием на выработку антител. Однако роль глюкокортикостероидов в управлении этим процессом остается спорной. Наиболее оправданным считают назначение иммунодепрессантов в случае развития АФС в рамках аутоиммунной патологии. Для механического удаления АФЛ используют плазмаферез, что приносит лишь временный эффект.

Профилактику тромбозов осуществляют с помощью антикоагулянтов и антиагрегантов прямого (гепарин, в том числе низкомолекулярный) и не­прямого (варфарин) действия. Лечение непрямыми антикоагулянтами про­водят под контролем международного нормализованного отношения (МНО). При венозном тромбозе рекомендуют поддерживать МНО на уровне 2,5-3, при артериальном — на уровне более 3,0. У больных с высоким уровнем АФЛ в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беремен­ных женщин без акушерской патологии в анамнезе), можно ограничиться небольшими дозами аспирина (75 мг/сут). Эти лица требуют тщательного динамического наблюдения, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок. Лечение АФС с акушерской патологией проводят гепарином (лучше — низкомолекулярным) в сочетании с аспирином. Использование непрямых антикоагулянтов во время беременности противопоказано, так как это приводит к развитию варфариновой эмбриопатии, характеризующейся нарушением роста эпифизов и гипоплазией носовой перегородки, а также неврологическими нарушениями.